傳說中的國王病－痛風

 

編輯｜蕭如吟
修訂｜褚候維博士

那天夜晚星空特別亮眼，在輕鬆的氛圍下小梁難得破例與朋友小酌，結果平常滴酒不沾的他竟然引發了生平第一次的痛風發作。痛到無法入眠之際他左思右想，在飲食方面，鮮少海鮮等高普林的食物攝取，肉類亦僅小品，他實在沒有理由接受如酷刑般的痛風。但，影響痛風的因素僅僅只是飲食習慣嗎？或是眾所皆知的高尿酸血症？還是可能有其他原因？

在古代，「痛風」也稱為國王病或帝王病等王者之疾，過去認為與飲食習慣大為相關，達官貴人比較有機會接觸大魚大肉的美食或暴飲暴食而引起痛風，一般平民百姓反而不容易發生，但隨著時代的演進與發達，痛風已成為你我都可能遇到的困擾，也越來越多研究顯示飲食只是後天影響痛風的一個因素，天生的基因也影響著痛風的發生。

 

圖／詹姆斯·吉爾雷 - The Gout by James Gillray. Published May 14th 1799.(維基百科)

 

痛風的成因？

痛風是發炎性關節炎的一種常見形式，主要的原因為尿酸代謝失調與尿酸鹽結晶（monosodium urate，MSU）沉積而引發的發炎反應，而「尿酸鹽結晶」生成通常與高尿酸血症（Hyperuricemia）具有高度相關進而引發痛風。

在美國，痛風影響超過300萬名成年人^註，也影響著70萬名的英國成年人，是一種常見的發炎性關節疾病，影響了超過4％的成年人口（如下圖），澳洲衛生與福利研究院（AIHW）2017-2018年統計，有187,000澳大利亞人（佔人口的0.8％）患有此病，且男性比女性更為普遍，幾乎每10個病患中就有9個人（87％）是男性。而天生基因上的影響呢？透過歐洲族群所做的全基因體研究資料推估血清中尿酸水平的遺傳性為27-41％，痛風的遺傳性約為30％。臺灣也是痛風患病率最高的國家之一，西元2010年的患病率為6.24％，每千人年的發生率為2.74，根據2005-2008年臺灣國民營養健康狀況變遷調查（Nutrition and Health Survey in Taiwan, NAHSIT），其中老年人和男性痛風患病率更高。

 

痛風在全球的患病率／Nature Reviews Rheumatology volume 11, pages649–662(2015)

 

專家解密：基因與痛風的關係

人類基因組由23對染色體組成，共有30億個核苷酸所組成，疾病發生和性狀表現等都和基因序列有關連性的概念，現在已廣為大眾所接受，但有趣的是每一個人的基因相似度為99.9%，也就是基因變異的發生機率大約只有0.1%，簡單來說，每個人的DNA序列中，平均每隔1,000個核苷酸會出現一個變異，而上述所表達的疾病和性狀的發生表現等有關連性，正是由這些微基因序列變異所造成的，其中，這些變異中發生率最高的是「單⼀核苷酸多型性」（single-nucleotide polymorphism，SNP），也被遺傳學研究學者探討最為深入。過去，在痛風的遺傳學研究大都以歐美族群為研究對象，顯少針對漢人族群，使得在臨床醫學上有所局限，為了也能了解臺灣族群中基因在痛風族群上的影響，國內有許多專家紛紛透過臺灣人體生物資料庫的大量數據資料與生物檢體進行交叉分析研究，並找出了可能致病的原因。（圖片來源：Ph. D. Catherine Weiner, Harvard University）

 

• 影響尿酸代謝
  
  ABCG2基因－以臺灣族群為研究背景而第一個闡明ABCG2導致痛風的機制研究    
  國立高雄大學運動健康與休閒學系章順仁教授，聯合高雄醫學大學醫學院內科學副教授陳忠仁、生物科技學系副教授廖偉廷、附設醫院內科部主治醫師曾家駿共同組成跨校研究團隊，運用「臺灣人體生物資料庫」大量自願參與者的基因資訊，結合基本人口學資料（年齡）、檢體數據（如尿酸、三酸甘油脂、肌胺酸酐等生化值）等資料，利用747名痛風患者，747名高尿酸血症男性患者和2,071名一般男性進行全基因組關聯研究（genome-wide association meta-analysis，GWAS），透過大數據分析與資料庫資料交叉比對，發現高尿酸和痛風與人體裡排泄過多腎臟尿酸鹽作用的「ABCG2基因」最顯著相關，其中ABCG2基因中rs2231142的位點變異會導致高尿酸血症，也是間接引發痛風的主要基因。ABCG2基因在內皮細胞中表現若受到抑制（knockdown），則會誘發細胞IL-8增生而發生異常的發炎反應，進而導致高尿酸血症，引發痛風發生。
  
  代謝的生物路徑（Pathway）－前所未有，解開漢人的痛風易感性基因綜合分析
  台灣大學醫學院附設醫院李建璋研究團隊將臺灣人體生物資料庫裡的758位痛風患者和14,166位同樣有漢族血統的民眾，進行了全基因組關聯統合分析（GWAS），並結合了生物資訊技術應用分析平台ICSNPathway（Identify candidate Causal SNPs and Pathways）來定位這些單一核苷酸的基因變異性和與引起痛風相關的生物路徑，此研究發現4個SNP達到全基因組關聯性分析上的統計顯著性，這些變異位於在第四號染色體的ABCG2、PKD2和NUDT9等基因之中或附近區域。
  研究團隊還更進一步系統性的使用Sherlock資訊平台來分析探索，此平台除了可用於探 討基因變異對痛風的影響外，還進一步整合淋巴球細胞中基因表現資料庫，綜合探討基因變異和基因表現對於痛風的影響，以更全面的角度檢視臺灣漢人基因對痛風的關聯性。結果發現除了確認國際上和國內所發現的ABCG2的rs2231142和rs4148155變異與痛風有關外，並也發現了三個過去沒有發現過與痛風風險顯著相關的基因PKD2、NUTD9和NAP1L5。
   

 

• 影響發炎反應
  
  人類白血球組織抗原分型(HLA-B)－負責免疫反應
  中山醫學大學公共衛生學系廖勇柏教授及其研究團隊透過臺灣人體生物資料庫與全民健康保險研究資料庫（National Health Insurance Research Database，NHIRD），共2,182名痛風患者（女性586名26.86％；男性1,596名73.14％）和14,696名一般參與者對照研究，欲找出痛風的易感性基因、高脂血症、年齡和性別之間的關係，文章中特地探討人類白血球組織抗原分型的基因變異，因為痛風也就是一種發炎反應，而整個免疫系統的反應過程就被稱為發炎，人類白血球組織抗原分型與免疫系統功能密切相關。文章結果有三個發現：（1）與過去國際上研究結果一致，臺灣的男性痛風風險高於女性，患有痛風的參與者平均年齡較沒有痛風者平均年齡約大5歲，且尿酸濃度較高；（2）高脂血症與痛風風險有關，2,182名痛風患者中，其中1,437名痛風患者有高脂血症；（3）性別和高脂血症對痛風風險的交互作用在帶有人類白血球組織抗原分型-B（Human Leukocyte Antigen-B，HLA-B）之多型性變異rs2523608 GG和rs4713518 AA基因者，存在顯著的相互作用，即使目前這種關聯的機制尚不清楚。

  
  粒線體DNA (mtDNA) －負責代謝與能量調節
  粒線體的功能為調控人體代謝和發炎反應，所以粒線體的基因變異也可能和痛風疾病的發生相關。國立高雄大學運動健康與休閒學系章順仁教授，聯合高雄醫學大學醫學院內科學副教授陳忠仁等人的跨校研究團隊，透過臺灣人體生物資料庫全基因體定序 (Whole-genome sequencing) 資料，隨機抽出52例男性痛風患者與104名年齡相當但無痛風的男性樣本，透過研究嘗試瞭解其粒線體DNA（mtDNA）基因與痛風之間的關係，並假設粒線體DNA（mtDNA）若變異，會激活發炎反應機制及增加尿酸生成。

  這項研究提供了兩個科學見解。第一，這是透過最全面的粒線體基因組分析來探討與痛風的相關性。其次，此研究成果支持粒線體在痛風疾病和高密度脂蛋白中的作用，並且此綜合分析框架可以應用於其他涉及粒線體功能障礙的其他疾病。透過粒線體基因組大數據分析，發現其中MT-CO3、MT-TA、MT-TC和MT-TT粒線體基因與痛風有潛在相關，並顯示出基因與基因相互作用的證據，找出致病基因與關鍵機轉。

痛風是一種常見的發炎症狀，盛行率約1~4%，其發病率和流行率具有明顯的地理和種族分佈，臺灣是痛風盛行率最高的國家之一，現在可透過臺灣人體生物資料庫的資料分析，大規模的針對臺灣族群進行研究，了解族群上的差異，透過上述各團隊的研究，現在我們得知某些特定基因（ABCG2、PKD2、NUTD9、NAP1L5）、粒線體基因（MT-CO3、MT-TA、MT-TC和MT-TT）、高尿酸血症、高脂血症等均與痛風有關，簡單總括在下圖。而遺傳因子的探討是非常複雜且需要巨大模型架構來驗證，資料的擴大收集這部分臺灣人體生物資料庫也持續努力中，期許成為臺灣生物醫學的研究上的基礎建設。未來在精準健康的概念發展下，及早知道自己的身體狀況與遺傳因子，幫助我們更正確的飲食、改變生活習慣等來預防疾病發生，並得到精準確切的用藥與醫療。

 

【感謝】
高雄大學運動健康與休閒學系章順仁教授及其研究團隊
國立臺灣大學附設醫院急診醫學部李建璋醫師及其研究團隊
中山醫學大學公共衛生學系廖勇柏教授及其研究團隊　審閱
 

【Taiwan Biobank資料申請研究發表於各國際期刊－原文參考】

1. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study（Scientific Reports volume 8, Article number: 3137，February 2018）
2. Next-generation sequencing profiling of mitochondrial genomes in gout（Arthritis Research & Therapy volume 20, Article number: 137，July 2018）
3. Integrative Genome-Wide Association Studies of eQTL and GWAS Data for Gout Disease Susceptibility（Scientific Reports volume 9, Article number: 4981，March 2019）
4. The Interaction between Sex and Hyperlipidemia on Gout Risk Is Modulated by HLA-B Polymorphic Variants in Adult Taiwanese（Genes 10, 246，March 2019）
 

【註解】
註.Mar. 2019，American College of Rheumatology