COVID-19與我們
最後更新時間：2022-04-20
編輯｜蕭如吟 林建維
修訂｜褚候維博士
自2019年12月在中國發生多起因感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），而引發嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）的案例，各國病例也隨之迅速增加，不僅僅帶來大量不同族群的人口感染或死亡，全球經濟亦受到了嚴重的影響，人人避之唯恐不及。然而，為什麼有些國家比較嚴重？除了疫情控制策略之外，有沒有可能還有其他原因？本文試圖透過不同角度來探討。
我們先來認識本文的幾個角色：
病毒如何進入人體？
我們身體內有各式各樣的細胞，細胞間為了傳遞營養物質、荷爾蒙、生長因子等，表面具有受器（receptor）的構造，其功能用以承接傳遞這些物質，幫助我們身體機能正常運轉；但是病毒若恰巧也能與這個受器結合，它就如同得到進入細胞的鑰匙，可以透過受器順利的進入細胞，造成感染。
目前已知細胞中有兩個重要的蛋白質和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染有關，分別是ACE2和TMPRSS2。ACE2是細胞表面的受器，功能為幫助身體調節血壓與內分泌等，SARS-CoV-2上的刺突蛋白（spike protein）透過與ACE2結合侵入宿主的呼吸道細胞；而TMPRSS2能幫助活化刺突蛋白與宿主細胞內各種蛋白質接合，協助病毒入侵人體。所以，每個人的ACE2和TMPRSS2的基因型和基因表現狀況可能是決定是否容易被SARS-CoV-2感染的關鍵因素。
圖｜SARS-CoV-2上的刺突蛋白（Spike(S) Protein）透過與ACE2結合進入細胞 示意圖
（圖片來源| Eur Urol. 2020 Nov;78(5):e205-e206.）
不同族群中ACE2基因的遺傳變異分布
由於每個族群其基因變異情況皆不相同，一個來自中國的研究團隊利用多個基因體資料庫，系統性地分析ACE2上的遺傳變異在不同族群的分布狀況。發現ACE2總共有1,700個變異點，其中32個位在編碼區域的遺傳變異會影響ACE2胺基酸的序列，進而影響功能；另外有15個變異點會影響ACE2基因的表現量，這15個變異點，大部分在東亞族群有較高的出現頻率，例如6個發生頻率最高的變異點（rs4646127、rs2158082、rs5936011、rs6629110、rs4830983和rs5936029），在東亞族群的頻率都高達95%以上，然而僅有52-65%的歐洲族群帶有這6種變異點，反應出ACE2的功能和表現在不同族群中存有差異。
影響TMPRSS2基因表現的遺傳變異在不同族群的分布
TMPRSS2與ACE2的狀況類似。臺北醫學大學藥學院張偉嶠副院長率領其研究團隊，試圖運用多個大型基因體數據庫和臺灣人體生物資料庫基因體數據庫來探索TMPRSS2的遺傳變異對於TMPRSS2基因表現的影響。結果顯示TMPRSS2在前列腺、結腸、胃、胰臟及肺部等組織有較高的表現，亦發現有136個遺傳變異會顯著影響TMPRSS2基因在肺部的表現，其中rs469390變異已被確認會改變蛋白質胺基酸的編碼；另外有3個遺傳變異已被報導和傳染性疾病相關，如rs2070788和rs383510與流行性感冒的易感受性呈現顯著相關，而rs464397與合併感染愛滋病毒和C型肝炎病毒患者的免疫反應較差有關。
藉由上述的分析發現這4個遺傳變異會影響TMPRSS2在肺部的表現，且這些變異在臨床上也發現其重要性。研究團隊接著評估此4個遺傳變異在各族群的發生頻率是否不同。令人驚訝的是，和歐洲、美洲族群相比，東亞族群在TMPRSS2的變異出現頻率是較低的，推測TMPRSS2在歐美人群中的表現較高。
義大利一項研究也顯示類似的推測，在義大利人中發現TMPRSS2基因上的變異，其變異攜帶比率較歐美人低，但高於東亞人，甚至有些位點的變異在東亞人身上不存在。更值得注意的是，在研究中發現3個位點變異（rs2070788、rs9974589、rs7364083）使TMPRSS2有更高度的基因表達，尤其rs2070788變異更是增加了感染A型流感的風險。另外，針對西班牙的研究中，TMPRSS2基因上的變異位點rs61735792和rs61735794與SARS-CoV-2的感染有顯著相關。
儘管以上的這些推測都需要更進一步證實，但對於感染SARS-CoV-2的遺傳影響提供了一個方向，這也是為什麼全球都需要建立Biobank的原因，因為Biobank有詳盡的族群資料，可以針對不同的族群研擬預防或治療方針。
導致重症嚴重特殊傳染性肺炎的遺傳因子是來自尼安德塔人基因
在流行病學上的研究，目前已知高齡、男性、高血壓、糖尿病和冠狀動脈心臟病等慢性疾病是嚴重特殊傳染性肺炎的危險因子，但依然無法解釋為何有些人是無症狀或輕症，有些人卻是重症，或許，遺傳因子在疾病的進展上可能扮演重要的角色。日本研究團隊發現位於3號染色體6個基因的片段可能與COVID-19是否會演變為重症有關，進一步分析發現此基因片段內長度約4萬9千多個鹼基的核心片段，可能來自尼安德塔人遺傳下來的基因，而其中的指標性遺傳變異rs35044562，在南亞族群的出現頻率為30%，孟加拉人甚至高到63%，但歐洲人僅8%，美洲人是4%，東亞和非洲相對稀少。目前仍不清楚源自尼安德塔人的基因片段是如何加重COVID-19症狀，但可能部分解釋為什麼孟加拉裔英國人死於COVID-19的比例較高。
如何預防COVID-19？
從上面幾篇研究得知，是否容易受到新型冠狀病毒的感染或是否引發重症的原因可能和基因的遺傳變異有相關性。在疫情升溫的當下，大家第一步就是遵循防疫守則：肥皂勤洗手、保持社交距離、出門戴口罩、做好自主健康管理等，就可以有效減少接觸、降低感染風險喔！
圖｜衛生福利部疾病管制署 (https://www.cdc.gov.tw/)
【感謝 台北醫學大學臨床藥物基因體學暨蛋白質體學所 張偉嶠教授及其研究團隊 審閱】
【Taiwan Biobank資料申請研究－原文參考】
Biochem Biophys Res Commun. 2020 Aug 20;529(2):263-269. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.179. Epub 2020 Jun 8. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents Lalu Muhammad Irham, Wan-Hsuan Chou, Marcus J Calkins, Wirawan Adikusuma, Shie-Liang Hsieh, Wei-Chiao Chang
【其他參考資料】
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